alzheimer
Es la más común de las demencias; es una
enfermedad progresiva y degenerativa del cerebro que provoca deterioro de la
memoria, del pensamiento y de la conducta.
epidemiologia síntomas
Los síntomas característicos de la
enfermedad de Alzheimer son:
·
pérdida de memoria, de las habilidades
de lenguaje (dificultad para encontrar los nombres de las palabras),
·
alteraciones del pensamiento abstracto,
·
juicio pobre,
·
desorientación en lugar, tiempo y
persona,
·
cambios en el estado de ánimo,
·
conducta y personalidad.
¿Qué ocasiona la enfermedad de Alzheimer?
Su origen es aún desconocido; los
investigadores trabajan sobre posibles causas tales como
·
daño neurológico,
·
deficiencias químicas,
·
anormalidades
·
genéticas,
·
virus,
·
tóxicos ambientales
·
disfunción en el sistema de defensas del
organismo.
ETIOLOGIA
Más frecuentemente a personas de edad
avanzada, aproximadamente un 10 % en mayores de 65 años y un 47 % en personas
de 85 años, aunque también puede presentarse en personas jóvenes (35-50 años).
En México más de 350,000 personas están
afectadas por la enfermedad de Alzheimer y mueren por ella anualmente 2,030
pacientes. En Estados Unidos hay 4 millones y mueren anualmente más de 100,000,
convirtiendo a la enfermedad de Alzheimer en la cuarta causa de muerte entre
adultos. Se estima que uno de cada tres de nosotros enfrentará esta enfermedad
en algún ser querido o en un familiar.
¿Es hereditaria la enfermedad de Alzheimer?
Hay un mayor riesgo de que los hijos y
los hermanos de pacientes con Alzheimer contraigan la enfermedad, pero para la
mayoría de los casos sólo se presenta un enfermo por familia.
Existe otro grupo de pacientes con
enfermedad de Alzheimer con un patrón hereditario, al cual se le denomina
Alzheimer familiar y se presenta en un 40 % de los casos; se caracteriza por
desarrollarse tempranamente.
.
¿Qué tanto sobreviven las personas con enfermedad de
Alzheimer?
Las personas diagnosticadas con
Alzheimer pueden sobrevivir desde 2 hasta 20 años a partir del inicio de los
primeros síntomas (pérdida de memoria). Disminuye la esperanza de vida, pero
proporcionando un cuidado apropiado y atención médica adecuada los pacientes
pueden sobrevivir por muchos años, tanto en casa como en instituciones.
Normalmente su muerte no puede ser pronosticada sino hasta las fases terminales
muy avanzadas. Es muy común que los pacientes en fases terminales pierdan peso,
tengan dificultades al tragar, para caminar y para hablar e incontinencia fecal
y urinaria.
FACTORES DE RIESGO
- edad
- sexo
- factores geneticos
- condiciones medicas
- lesions en la cabeza
- sindrome de down
- colesterol elevado
- hipertansion
PREVENCIÓN:
·
evitar
fumar
·
mantener
la mete en acción para prevenir el alzheimer
·
evitar
el aislamiento
·
leer
con fecuensia, ver documentales y películas que permitan la reflexión
·
hacer
ejercicio
TRATAMIENTO:
COGNEX:
evita la degradación la acetil colina en el
cerebro
- nombre genérico: tracrina
- año aprobado por la FDA: 1993
- eficaz para: etapa temprana y moderada de la
enfermedad de alzheimer
- efectos secundarios:
v estreñimiento
v diarrea
v gases
v perdida de apetito
v dolores musculares
v nauseas
v malestar estomacal
v congestion nasal
v vomitos
v perdida de peso
EXELON
Previene
la degradación de la acetil colina y butyrylcholine (sustancia química similar
a la cetil colina) en el cerebro.
- nombre genérico: rivastigmina
- año aprobado por la FDA: en el año 2000
- efectos secundarios:
v nauseas
v diarrea
v aumento de la frecuencia
de las deposiciones
v vomitos
v debilidad muscular
v perdida de apetito
v mareos
v somnolencia
v malestar estomacal
RAZADYNE
Evita la descompensación de la acetilcolina y
estimula los receptores nicotínicos para liberar mas acetilcolina en el
cerebro.
·
nombre genérico: galantamina
·
año aprobado por la FDA:200
·
efectos secundarios:
v nauseas
v diarrea
v perdida de peso
v mareos
articulo cientifico
versión impresa ISSN 0034-9887
Rev. méd.
Chile v.133 n.2 Santiago feb. 2005
http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872005000200012
Rev Méd Chile 2005; 133: 224-230
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Enfermedad
de Alzheimer: Actualización en terapia farmacológica
An update on the pharmacological treatment
of Alzheimer disease
Patricio Fuentes G, Andrea Slachevsky Ch.
Unidad de Neurología Cognitiva y Demencias,
Servicio de Neurología, Hospital del Salvador. Santiago, Chile.
Dirección
para correspondencia
La demencia corresponde a un trastorno de las capacidades cognitivas, acompañado de alteraciones
conductuales y de disminución de la autonomía. Dos conceptos
fundamentales la caracterizan: i) la persona ha experimentado un deterioro de su nivel
previo de
funcionamiento y ii) hay interferencia significativa con el trabajo o actividades sociales habituales1. Esta es una patología
de alta frecuencia y que afecta
principalmente a los mayores de 65 años de edad. En Estados Unidos y
Europa, las demencias tienen una prevalencia estimada de 1 a 5% en los
mayores de 65 años, cifra que se va duplicando cada 4 años hasta alcanzar una
tasa de 30% a los 80 años2. En Chile, se estima
que más de 100.000 personas presentan en la actualidad una demencia3,4. Por otra parte, la
enfermedad de Alzheimer representa una de las 10 primeras causas de muerte en
este grupo etario5. Desde el punto de vista de salud pública,
las demencias constituyen uno de los grandes desafíos actuales y futuros,
debido a su elevada frecuencia y a la enorme repercusión económica que
provocan, transformándose en la tercera enfermedad más costosa, después de
las enfermedades cardiovasculares y el cáncer6,7.
Las
demencias tienen múltiples etiologías y
se pueden clasificar principalmente en función de sus mecanismos causales o
de la localización anatómica del mayor compromiso neurológico. Desde el punto
de vista etiopatogénico, cabe
destacar las demencias de causa primaria o neurodegenerativa, definidas como aquellas con pérdida de estructura o
función de las neuronas, de causa desconocida y progreso lento, entre las cuales la enfermedad de Alzheimer,
las degeneraciones frontales y la enfermedad por cuerpos de Lewy son las más
importantes1.
Últimamente se ha producido un cambio
radical en la aproximación terapéutica de la enfermedad de Alzheimer, debido
al desarrollo de nuevas moléculas, presumiéndose, en el futuro, la aparición
sucesiva de muchos otros agentes. Estos medicamentos no sólo han provocado
mejoría significativa de las funciones cognitivas, de los trastornos del
comportamiento y de la funcionalidad de estos pacientes, sino que además
cuentan con una clara justificación fármaco-económica7. Se ha calculado, a modo de ejemplo, que el tratamiento de la
demencia de tipo Alzheimer con inhibidores de colinesterasas (AChEI) durante
3 años, con dosis altas de rivastigmina, se traduce en un ahorro total de
1.100 libras esterlinas por cada paciente tratado8.
Entonces, debido a la aparición de nuevas
moléculas antidemenciantes y a la justificación fármaco-económica de su uso,
parece pertinente presentar una actualización sobre el uso de estos fármacos.
Debe tenerse en cuenta sí, que el
tratamiento farmacológico incluye tanto los trastornos cognitivos como los
conductuales9. En esta revisión, sólo nos referiremos al
tratamiento de los síntomas cognitivos de las demencias.
Además, debe señalarse que, si bien esta
actualización estará centrada en el aspecto farmacológico, debemos mencionar
que las estrategias no farmacológicas, como intervenciones grupales
psico-educativas o técnicas de neuro-rehabilitación han experimentado también
en el último tiempo validaciones promisorias10.
Interpretación patogénica y posibilidades
terapéuticas
La
enfermedad de Alzheimer (EA) se
caracteriza por una precisa
selectividad neuronal que explica sus manifestaciones clínicas, alterándose primero las
regiones hipocampales, lo que determina el trastorno mnésico11. Desde los estudios de Perry, publicados en 1986 y los de Bartus y
cols, publicados en Science en 1982, los déficits de la acetilcolina han sido
considerados como un elemento
funcional de importancia central en la enfermedad de Alzheimer12,13. La acetilcolina
está implicada en
varios procesos
mnésicos, existiendo en la enfermedad de Alzheimer una disminución de la
concentración de este neurotransmisor en varias regiones cerebrales, tales como el núcleo de Meynert, el
hipocampo y córtex parietal y frontal14-16. La etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer aún no está
claramente establecida e históricamente se han planteado numerosas y
diferentes hipótesis fisiopatológicas. Tariot propone la siguiente explicación sobre
el origen de la enfermedad de Alzheimer17. "La enfermedad comenzaría
relativamente temprano en la vida y sería la resultante de la confluencia de
estresores genéticos o ambientales, que varían en el tiempo en los diferentes
individuos y que aumentan con la edad. Independiente de estas causas
próximas, es gatillada una cascada de eventos fisiopatológicos, lo que
finalmente converge en vías de señalización celular comunes y anormalidades
bioquímicas que conducen a la disfunción celular, a la falla de la
neurotransmisión, a la muerte celular y a la expresión clínica".
La teoría etiopatogénica dominante durante la
pasada década ha sido la así llamada "hipótesis de la cascada amiloidogénica",
que señala que una disregulación del
metabolismo de la proteína precursora del amiloide, en el sistema nervioso central,
conduce a la formación
de las llamadas placas
neuríticas o seniles, que corresponden a depósitos extraneuronales anormales con un
centro amiloideo, rodeado
por neuritas distróficas y componentes inflamatorios18. Esta acumulación anormal sería, además, responsable de una secuencia de procesos
patológicos, no bien determinados, que se expresaría en la aparición de ovillos
neurofibrilares, que corresponden a depósitos intraneuronales de una proteína
del citoesqueleto, denominada tau, muerte celular, mayor reactividad de la
glia y una reacción inflamatoria paralela19,20.
Como la hipótesis de la cascada amiloidea no
permite explicar la integralidad de la etiopatogenia de la enfermedad, se ha
agregado la hipótesis de "tau y ovillos neurofibrilares", que
postula que la fosforilación anormal de la proteína tau sería responsable de
la formación de ovillos y la consecuente muerte neuronal21. Si bien las hipótesis de la cascada amiloidea y de tau han sido
consideradas propuestas distintas para explicar fisiopatológicamente la enfermedad
de Alzheimer, datos recientes indican una eventual conexión entre la APP y la
proteína tau21. Además de lo anterior, otros autores han
postulado también como fenómeno fundamental en la enfermedad de Alzheimer
algunos procesos inflamatorios22.
Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
El
tratamiento presente de la EA ha
estado principalmente orientado
a corregir la disrupción de la neurotransmisión17. Dos
neurotransmisores, la acetilcolina y el glutamato, están relacionados con la
función de memoria y aprendizaje y han sido objeto de intervención
farmacológica. Los propósitos de la terapia colinérgica se han orientado en disponer de precursores de
la acetilcolina, en estimular
con agonistas pre y postsinápticos o en inhibir las colinesterasas, destructoras
de la acetilcolina. Las dos primeras opciones de tratamiento no
lograron permanecer debido a fenómenos de intolerancia o a la falta de
eficacia clínica demostrada.
Los
AChEI, que inhiben la degradación de la
acetilcolina a nivel del espacio sináptico, perduran hasta el día de
hoy como las formas de tratamiento más aceptadas. La primera de estas drogas utilizadas fue tacrina. En 1986,
Summers y cols publicaron un primer estudio abierto con 17 pacientes, en que
demostraron una mejoría cognitiva significativa con esta sustancia23. No obstante, en un metaanálisis del Cochrane Database de 2000, se
concluyó que los datos eran insuficientes para establecer que tacrina fuese
un tratamiento efectivo para la enfermedad de Alzheimer24. Además, este
medicamento presentaba varios inconvenientes en su uso, como la frecuencia de la
administración, que debe ser cada 6 h, la metabolización exclusivamente hepática, lo
que conlleva interacciones medicamentosas y hepatotoxicidad, y además, frecuentes efectos adversos
gastrointestinales. Tacrina actualmente está en desuso y se reservaría
únicamente para los pacientes que no toleran ninguno de los nuevos AChEI19.
La
segunda generación de AChEI, orientada especialmente al tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer leve
a moderada, incluye al donepezilo y la rivastigmina. El donepezilo se metaboliza en el hígado por
las isoenzimas 2D6 y 3A4 del sistema citocromo P450, por que son
relevantes lo algunas interacciones medicamentosas, debiendo usarse con precaución en insuficencia
hepática y renal. Como los principales efectos adversos son
gastrointestinales, se aconseja administrarlo junto con las comidas. En 2001, se publicaron dos ensayos
doble ciego, controlados
con placebo y con un año de seguimiento, que mostraron mejoría
significativa en cognición y en actividades de la vida diaria25;26. Adicionalmente, el
tratamiento con este agente por un año, fue asociado con 38% de reducción en
el riesgo de declinación funcional comparado con placebo25. En un metaanálisis reciente, en que se incluyeron 16 estudios, con
4.365 participantes y ensayos efectuados por 12 a 52 semanas de duración, se
concluyó que los pacientes tratados obtenían beneficios estadísticamente
significativos en actividades de la vida diaria, en funciones cognitivas y en
conducta27.
El
tercer AChEI aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento
sintomático de la enfermedad de Alzheimer fue la rivastigmina, droga que
además inhibe la
butirilcolinesterasa. Su metabolización no requiere del citocromo P450 y ocurre primariamente por la propia colinesterasa.
En un metaanálisis, que incluía 8 ensayos
con 350 participantes y dosis de 6 a 12 mg diarios de rivastigmina, por 26
semanas de tratamiento, comparado con placebo, se mostró beneficios significativos
en las funciones cognitivas en los pacientes tratados. Los autores
concluyeron que la rivastigmina era beneficiosa en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a
moderada28.
La
galantamina, última droga anticolinesterásica
aprobada por la FDA, posee un mecanismo
de acción dual, que consiste
en la inhibición de acetilcolinesterasa y la modulación de un receptor
nicotínico presináptico, lo que promovería una mayor liberación del neurotransmisor. El ciclo metabólico es similar al del donepezilo y debe ser
usado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. En un
metaanálisis, que incluyó 7 ensayos, de los cuales 6 estaban en fase II o
III, se observó un efecto positivo en actividades de la vida diaria, en
función cognitiva y en la conducta de pacientes con enfermedad de Alzheimer
leve a moderada. El porcentaje de efectos adversos gastrointestinales fue
similar al de los otros anticolinesterásicos con un beneficio terapéutico
también comparable29.
Las respuestas terapéuticas con el uso de AChEI
son variables entre los pacientes, no existiendo en la actualidad datos
confiables que permitan discriminar previamente entre pacientes respondedores
y no respondedores. Se estima que entre 40 y 50% de los pacientes presenta
una mejoría estadísticamente significativa. Los pacientes que responden
logran mantenerse cercanos a la línea de base hasta, por lo menos, 12 a 18
meses de tratamiento, tanto en mediciones cognitivas como en no cognitivas19. Se ha observado que aquellos individuos con inicio tardío del
tratamiento suelen tener una respuesta inferior a aquellos con un inicio
precoz9. Algunos reportes recientes sugieren que
los AChEI pueden también tener, además de los efectos paliativos o
sintomáticos, leves efectos enlentecedores de la progresión de la enfermedad30.
Tanto las Guías de Práctica Clínica de la
Academia Americana de Neurología como del Centro de Excelencia del Reino
Unido sugieren el uso de AChEI como tratamiento estándar de la enfermedad de
Alzheimer9,31.
El
segundo neurotransmisor directamente intervenido en la enfermedad de Alzheimer ha sido el glutamato. La memantina,
recientemente aprobada
por la FDA como la única
droga para ser utilizada en enfermedad de Alzheimer moderada a severa, actúa a través de la
neuromodulación del glutamato. Esta droga impide por una parte la excitotocidad neuronal que provoca el exceso crónico de glutamato y por otra promueve su actividad fisiológica en el receptor NMDA,
vinculado a mecanismos de aprendizaje32. Es un medicamento de vida media corta, que
experimenta escasa metabolización hepática, tiene mínima interacción con el
sistema citocromo P450 y su
excreción fundamentalmente es renal, lo que exige cierta precaución en pacientes con
insuficiencia renal. En un ensayo randomizado, doble ciego controlado con
placebo, en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa, el grupo
tratado con memantina mostró significativo enlentecimiento en la tasa de
declinación funcional y también en la cognitiva33. En un metaanálisis
reciente, que incluyó 5 ensayos, los revisores concluyen que la memantina es
una droga segura y que puede ser útil en demencias, aunque los estudios
todavía son insuficientes34.
A manera de resumen, las principales
características farmacológicas de los agentes actualmente en uso, incluyendo
posología, están esquematizadas en la Tabla 1.
Otras líneas terapéuticas en evaluación
El
estrés oxidativo
es otro de los mecanismos fisiopatológicos
que intervendrían en la
neurodegeneración propia de la enfermedad
de Alzheimer, motivo que ha conducido a la realización de ensayos
terapéuticos con vitamina E, selegilina, gingko-biloba y estrógenos.
En relación a vitamina E, en metaanálisis
del Cochrane Database se estableció que sólo 1 estudio era incluible, en el
cual se obtuvo enlentecimiento en la progresión funcional pero no se
observaron cambios en la esfera cognitiva, por lo tanto, los autores
concluyeron que no existía todavía suficiente evidencia de eficacia de la
vitamina E en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y se sugirieron
futuros estudios35,36.
A
pesar que se reconocen ciertas propiedades neuroprotectoras
a gingko biloba
existen pocos estudios que sean metodológicamente aceptables. En un reciente
metaanálisis se concluye que los últimos ensayos mostraron resultados
inconsistentes, por lo que actualmente no resulta posible recomendar su utilización en
la enfermedad de Alzheimer37. Debido a aparentes efectos neuroprotectores
que poseerían los estrógenos y a que, según algunos estudios epidemiológicos,
tendrían acciones preventivas de la enfermedad de Alzheimer en mujeres
postmenopáusicas, se realizaron dos estudios randomizados, doble ciego, que
no mostraron efectos ni en lo cognitivo, ni en lo funcional, ni en la
progresión38,39.
Existe evidencia in vitro e in
vivo de que mecanismos inflamatorios actuarían patogénicamente en la enfermedad
de Alzheimer, así como datos epidemiológicos que señalan que el uso de AINES
podría reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin embargo,
diferentes ensayos clínicos tanto con naproxeno, corticoides y con rofecoxib,
no han demostrado utilidad en la enfermedad de Alzheimer establecida19,40.
También se ha considerado la utilización terapéutica de las
estatinas, a propósito de la conocida relación entre factores de
riesgo vascular y la enfermedad de Alzheimer. Además, porque niveles elevados
de colesterol influirían en el metabolismo anormal del amiloide.
Desafortunadamente, la
utilización de estatinas como agente preventivo, no ha mostrado utilidad en disminuir la incidencia de la enfermedad41. Un estudio de 26
semanas controlado con placebo, en sujetos con enfermedad de Alzheimer y
colesterol normal, reveló que la simvastatina logró disminuir el nivel de
amiloide en el líquido cefalorraquídeo en casos leves, pero no en los casos
severos42. Actualmente está en curso un ensayo
clínico randomizado con atorvastatina cuyos resultados no son aún públicos43. Por otra parte, y vinculado también con factores de riesgo vascular,
un estudio efectuado con un suplemento de folatos y cobalamina mejoró la
cognición en individuos con demencia leve y homocisteína plasmática elevada,
sin advertirse efectos en aquellos con niveles normales de homocisteína y
demencia más avanzada44.
Perspectivas
terapéuticas
Los objetivos de las principales
perspectivas terapéuticas futuras apuntarán a intervenir en la cascada etiopatogénica, tanto a nivel
del amiloide como de la fosforilación anormal de la proteína tau. En
1999, se advirtió que la inmunización de ratones transgénicos que
hiperexpresaban APP (proteína precursora del amiloide) y por ende, que tenían
depósitos anormales de amiloide en sus cerebros, presentaban en un control
posterior evidente menor cantidad de placas e incluso con desaparición de
algunas de ellas45. Lamentablemente, los estudios con humanos,
en fase II, debieron suspenderse por la aparición de meningoencefalitis grave
en 6% de los participantes46. En un subgrupo de
estos pacientes, se logró comprobar que aquellos que desarrollaron
anticuerpos antiamiloide evidenciaron mejor desempeño neuropsicológico que
aquellos otros que no desarrollaron anticuerpos, razón por lo cual no se ha
abandonado esta vía de investigación y actualmente se está trabajando en el
desarrollo de una vacuna oral que no tendría los fragmentos nocivos que
podrían haber sido gatilladores del fenómeno inflamatorio47,48. Adicionalmente, la autopsia
de uno de estos sujetos reveló una sorprendente ausencia de placas amiloideas
en varias áreas cerebrales49.
Se
han desarrollado
también otras
estrategias antiamiloideas, entre las cuales se cuentan la inhibición de beta y gamma
secretasas, que son
proteasas que provocan
clivaje anormal de APP y consecuente depósito de amiloide insoluble;
actualmente están en curso estudios en fase I y II con esta nueva clase de
agentes19,50.
En relación con la fosforilación anormal de
la proteína tau, se ha trabajado en la inhibición de la actividad de kinasas,
pero a la fecha no hay aún ensayos clínicos con estas drogas en la enfermedad
de Alzheimer17.
Finalmente, ha surgido una asociación
todavía controvertida entre cobre, hierro y zinc y la fisiopatología de la enfermedad
de Alzheimer51. Se ha publicado recientemente un estudio
con clioquinol, un agente quelante que inhibe la unión del zinc y del cobre
al betaamiloide, en que se encontró en una pequeña muestra de pacientes
significativa disminución de los niveles plasmáticos de esta proteína y
mejoría de rendimiento en la escala ADAS-cog52. No obstante, otros
estudios in vivo muy recientes, sugieren más bien un efecto
terapéutico del cobre, por lo que expertos aconsejan la pronta realización de
ensayos terapéuticos con suplementos de cobre en la enfermedad de Alzheimer53,54.
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abril del 2004] [ Links ]
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5. Foley D, Bock D, Lanska D. Trends in
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2003; 60: 709-11.
|
ANÁLISIS DE ARTÍCULO
En este artículo se menciona un poco de lo que es la
enfermedad de Alzheimer (EA) y como va progresando en las regiones del
hipocampo lo que produce la amnesia que es característica de este tipo de
demencia bueno en este tipo de demencia se presentan alteraciones a nivel de
los neurotransmisores como la acetilcolina.
Esta patología es de carácter degenerativo y progresivo por
lo cual el tratamiento se enfoca en reparar las fluctuaciones o deficiencias de
los neurotransmisores, otro punto
importante de a tratar de estas patología es la disminución de la mielina lo
que genera las placas seniles lo que también genera un retraso en la sinapsis.
En conclusión es que el Alzheimer al ser una enfermedad
progresiva y degenerativa por lo que el tratamiento se enfoca en normalizar los
niveles de neurotransmisores y retrasar la formación de las placas seniles, y así
evitar el deterioro rápido que provoca el Alzheimer.
ACTIVIDADES DE ALZHEIMER
ENCUENTRA LA LETRA FALTANTE
1.
P _ _ D_ _ A D_
M_ _ _R _ A
2.
D _ S _ _ _ E _ _ _ _ I _ N
3.
C _ M _ I _ S E _
_ A P _ _ S _ _ A _ _ _A _
4.
D_Ñ_ N_U_ _ _ _G _ _O
5.
_ E _ E _ I _ A
6.
_D _ D
7.
L _ _ _O _ _S _ N L _ _ A_E _
A
8.
H_P_R_E_S_ _ _
9.
_A _ E _ _ J _ R _ I _ I _
10. E _ E _ O _
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